桓温还消灭了在四川立国的成汉朝夺回洛阳，虽然不久就因为粮运不继而撤退，东晋的版图仍然有所扩大。
突然时年十九岁的司马聃病在显阳殿去世，由司马衍的长子司马丕继位，是为晋哀帝。
东晋第六位皇帝司马丕字千龄，在位时期，内部军阀斗争激烈。大司马桓温执政，几次兴兵北伐，虚耗国力。
北方鲜卑慕容部日益猖獗，多次打败东晋，导致东晋走向衰败，后因为修习断谷饵药以求长生，导致身体中毒，不识万机，请求崇德太后临朝摄政。
司马丕因为没有儿子，崇德太后褚蒜子于二月二十三日下诏说，司马奕德才兼备，又是皇帝的弟弟，应当继承皇位。于是百官到琅邪王府去迎奉司马奕，司马奕当天即皇帝位，大赦天下。
司马奕即位之时，桓温掌握朝政，桓温有意废掉司马奕自立为皇帝，但司马奕本身并无过失可言。
太和六年，桓温便指司马奕阳痿而不能生育子嗣，其男宠相龙、计好、朱灵宝等在宫廷参侍，后宫所生三子可能并非皇帝亲子，于是逼崇德太后褚蒜子下诏废司马奕为东海王。
即日，桓温派散骑侍郎刘亨进宫收缴了国玺，逼司马奕离宫。司马奕穿着单衣步出西堂，乘牛车出神兽门，群臣哭着拜别。桓温命令部下带领数百兵士押送他回到原东海王府。
司马奕自知复辟无望，又怕再遭祸端，便有意表现得平庸以求平安，整天在家沉迷于酒色。朝廷以司马奕安于屈辱，总算避免了杀身之祸。
后病逝于吴县，时年四十五岁。
司马昱历仕元、明、成、康、穆、哀、废帝七朝，受封琅邪王、会稽王。
大司马桓温废司马奕为东海王，并于同日率百官到会稽王府奉迎司马昱，司马昱在朝堂更换服装，戴平顶头巾，穿单衣，面朝东方流涕，叩拜接受皇帝的印玺绶带，即日便即位为帝，改年号咸安。桓温临时住在中堂，分派兵力屯驻守卫。
桓温及后写了讲辞，打算向司马昱陈述自己废立皇帝的本意。但司马昱接见他不停流泪，令桓温战战兢兢，居然一句话都说不出来。
司马昱虽处在帝位，垂拱无为、持守常道而已，常惧废黜。当时，司马昱见荧惑入太微垣，因晋废帝被废时亦有同样天象，故此十分不安，司马昱也因而忧愤得病。
司马昱因病重召桓温入朝辅政，一天一夜连发四道诏令，桓温都推辞不到。
东晋的第八位皇帝司马昱就样在东堂驾崩，享年五十三岁。
司马昱死后由司马曜，字昌明，成为东晋第九任皇帝，司马曜刚继位三个月，就发生了道教徒卢悚率众三百人攻入建康殿庭，掠取武库兵器，欲复辟海西公司马奕的变乱。此乱矛头直指桓温，客观上增加了王、谢等士族抗拒桓温的效果。
不久桓温生病，病中犹要求朝廷为其加九锡，王坦之、谢安等延宕其事，桓温虽死，门阀政治的格局依然延续。
谢安在桓温死后请出孝武帝从嫂崇德太后褚蒜子第三次临朝听政。
东晋实权仍由士族门阀把持，只不过由谯国桓氏逐渐转移到太原王氏和陈郡谢氏手中。
王坦之死，谢安势力更盛，与桓冲分处中外，形成东晋权力结构的平衡。
宁康三年迎娶太原王氏名士王濛的孙女王法慧为皇后，其弟琅邪王司马道子也迎娶王坦之的从侄女为王妃，这不仅使太原王氏的影响力继续存在于东晋朝廷，也为晋孝武帝后期主相相持的政局埋下伏笔。
太元三年，前秦派苻丕攻打襄阳，荆州刺史桓冲抵御，孝武帝诏命谢玄发徐、兖、青三州人丁，遣彭城内史何谦游军淮泗以为形援。
襄阳失守，东晋守将朱序被俘，其后彭城、下邳、淮阴、盱眙先后并入前秦，建康告急，形势对东晋更加不利。
不久前秦天王苻坚下诏大举攻晋，试图统一华-夏，淝水之战终于爆发。
苻坚亲率步兵六十万、骑兵二十七万、羽林郎（禁卫军）三万，共九十多万大军从长安南下，绵延数千里，水陆齐进，仅运粮船只就有万艘。
在前秦名将苻融战死，苻坚中了流矢，单骑北逃，朱序乘乱投奔晋营，东晋获得淝水之战的胜利。
淝水之战后，东晋趁北方大乱之机，收复了巴蜀及山东河南大片失地，一直打到黄河北面的邺城。
后因为司马曜酒后戏言明天我就废了你，另找个年轻貌美的姑娘。
张贵人听了后内心妒火中烧，召来心腹宫女，乘孝武帝熟睡之际，用被子把睡梦中的孝武帝给活活捂死了。
随后，张贵人谎称皇帝于睡梦中“魇崩”。
后来见过史学家吕思勉怀疑孝武帝以酒后戏言而被张贵人所弑乃真凶散布的谣言，但他被宫人弑杀应属无疑，从而暗示孝武帝之死很可能是司马道子父子及其党羽王国宝等人策划的阴谋。
司马曜死后，谥号孝武皇帝，庙号烈宗，与孝武定皇后王法慧共葬于隆平陵，由太子司马德宗即位，成为东晋的第十位皇帝。
同时司马德宗继位，次年正月改年号为隆安，立妃王神爱（王羲之的孙女）为皇后。
司马德宗愚笨，不擅长说话，据《晋书·帝纪第十》记载他甚至连冬夏的都无法区别。因此司马德宗继位后东晋皇帝的权力大大下降，朝外许多将军实际上自立，不受君命，朝内的权力也落在了大臣手中。安帝初期朝廷政策主要由会稽王司马道子及其子司马元显主持。
兖州刺史王恭和豫州刺史庾楷因对尚书左仆射王国宝等不满而领兵造反，司马德宗